2019 AACR丨沃利替尼针对MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的治疗新策略！
沃利替尼（Savolitinib，AZD6094）是由和记黄埔医药发现，目前由和记黄埔医药与阿斯利康合作共同研发，一个高选择性c-Met（也被称作间充质上皮转移因子）受体酪氨酸激酶抑制剂。肺癌EGFR-TKI耐药且c-MET扩增的患者，联合使用奥希替尼+沃利替尼可能疗效更好，原因可能是因为c-MET不是一个简单的通路，它更像一个过场，双剑合璧联合用药效果更好。详见：C-MET抑制剂沃利替尼在非小细胞肺癌的研究进展。
2019年AACR年会上，马萨诸塞州综合医院癌症中心早期癌症检测创新中心主任，胸部肿瘤内科医师 Lecia V. Sequist 博士介绍了TATTON Ib 期2个研究队列的最新数据，结果表明：奥希替尼+沃利替尼在曾接受过EGFR-TKIs治疗的EGFR突变且MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）中可以表现出临床疗效，同时风险可控[1,2]。
▲ Lecia V. Sequist，MD
MET扩增导致EGFR-TKIs耐药EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）已被广泛用于治疗EGFR突变的NSCLC患者，但是很多患者在使用 EGFR-TKI 后会出现耐药情况。
▲ FDA批准的EGFR-TKIs
研究表明，MET基因扩增是导致EGFR-TKIs耐药的主要原因之一，MET扩增通过激活ERBB3（HER3）—— 依赖性激活PI3K，EGFR/ERBB家族受体的特异性通路。
据估计，接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生耐药的患者，约有5%-10%带有MET的异常扩增。这一数字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中，则上升到了25%。在2018年ESMO大会上公布的 ctDNA-NGS 初步数据显示，MET扩增是一线奥希替尼治疗之后最常见的耐药原因（15%甚至更多）[3]。肺癌EGFR-TKI耐药且MET扩增的患者，联合使用奥希替尼+沃利替尼可能疗效更好，原因可能是因为MET不是一个简单的通路，它更像一个过场，双剑合璧联合用药效果更好。
▲ C-MET通路激活可导致EGFR抑制剂耐药
TATTON Ib 期2个队列研究数据TATTON 1b 期2个研究队列，分别为：奥希替尼+沃利替尼治疗经第一/二代EGFR-TKI治疗进展后的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者的研究分析；奥希替尼+沃利替尼治疗经第三代EGFR-TKI治疗进展后的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者的研究分析。初步结果显示，在EGFR突变的NSCLC患者中，奥希替尼+沃利替尼可表现出临床疗效，同时安全性可控[4]。
▲ ATTON 1b 期2个研究队列
TATTON 1b 期的第一组研究，入组46例经第一代和第二代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者，检测到MET扩增。使用奥希替尼（80mg QD）+沃利替尼（600mg QD）联合进行治疗。
结果表明，联合用药的ORR为52%，均为部分缓解（n=24，PR）。中位DOR为7.1个月，中位TTR为43天（40-43）。35% (n=16)的患者疾病稳定（SD），7%（n=3）疾病进展，7%（n=3）患者无法评估。
▲ ATTON 1b 第一组研究结果
TATTON 1b 期的第二组研究，入组48例经第三代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者，检测到MET扩增。使用奥希替尼（80mg QD）+沃利替尼（600mg QD）联合进行治疗。
结果表明，联合用药的ORR为25%，均为部分缓解（n=12，PR）。中位DOR为9.7个月，中位TTR为46天（43-51）。44% (n=21)的患者疾病稳定（SD），13%（n=6）疾病进展，9%（n=9）患者无法评估。
▲ ATTON 1b 第二组研究结果
▲ ATTON 1b 期2个研究队列的不良事件
ATTON研究中关于MET扩增的检测方法TATTON 1b 期的研究中，对于MET基因扩增的检测方法主要有：
1，荧光原位杂交（FISH）：MET基因拷贝≥5 或 MET：EP7≥2；
2，NGS方法检测：≥20％肿瘤细胞，≥200x测序覆盖深度，≥1.8 Log2 比率，假设50％肿瘤分数；
3，免疫组织化学（IHC）：≥50％的肿瘤细胞是3+。
▲ TATTON 1b期研究中的MET扩增检测方法
▲ MET扩增检测方法之FISH
▲ MET扩增检测方法之IHC及NGS
▲ MET扩增检测方法之IHC及NGS
TATTON Ib 期2个研究队列的研究数据表明：联合使用奥希替尼+沃利替尼可以克服因MET扩增导致EGFR-TKI药物获得性耐药，但确定这种疗法的最终有效性还需要进一步的研究。
参考资料：
1. Yu H, Ahn M-J, Kim S-W, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT032.
2. Sequist LV, Lee JS, Jan, J-Y, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT033.
3. Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA50.
4. Ahn M, Han J, Sequist L, et al. TATTON Ph Ib Expansion Cohort: Osimertinib plus Savolitinib for Pts with EGFR-Mutant MET-Amplified NSCLC after Progression on Prior EGFR-TKI. J Thor Oncol. 2017;12(11):S1768. doi: 10.1016/j.jtho.2017.09.377.
5. https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2019/osimertinibsavolitinib-pairing-is-active-in-relapsed-egfrmutant-metamplified-nsclc?p=2
6. https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1294
7. http://www.dfhcc.harvard.edu/insider/member-detail/member/lecia-v-sequist-md-mph/
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